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了解癌症治疗的原因

2019-04-16

  癌症始于骨髓。在那里,突变的基因不能阻止血细胞一次又一次地复制,增加肿瘤。

  化学疗法帮助三分之二的患者达到缓解。最近,药物开发人员设计了一种新的攻击方法,旨在针对患者的故障基因,回收其被劫持的细胞,并停止生长。香港治疗肿瘤,但是这种药物开发会导致试验中出现更多错误,并且可能需要数年时间才能从实验室到患者。

  现在,在哈佛大学化学与化学生物学助理教授的自然化学生物学论文发表的一篇论文中,Brian Liau揭示了为什么某些AML药物只能在某些时候起作用。利用他的新技术,Liau和团队揭示了关于药物 - 身体关系的更多私密细节,并且在此过程中,反驳了先前关于AML药物如何起作用的假设。

  为了测试一种新药,开发人员操纵他们产品的小分子,转移它们以了解这些变化如何影响药物的功效。

  为了研究AML药物如何起作用,Liau小组遵循相同的过程。但是,就像一个好的调解人一样,他们也在追逐故事的另一面:如果我们操纵蛋白质目标,他们想知道会发生什么?

  “作为化学家,我们几乎可以做任何事情,”Liau说。“现在,我们拥有了前所未有的能够直接在细胞中系统地改变蛋白质结构的能力。”

  对于他们的第一次调解,Liau小组专注于AML的特定亚型,其突变的基因导致血细胞的所谓的表观遗传状态的转变。表观遗传变化,其中化学标签落在基因上并打开或关闭它们,源于环境触发因素 - 您吃什么,运动和睡眠多少以及您居住的地方都会影响您的表观基因组。

  在AML中,突变基因足以引发表观遗传变化并重新编程细胞以不受控制地生长。由于酶通常调节基因与其宿主细胞之间的对话,新药靶向这些蛋白质,希望能够逆转它们的故障。对于AML,该酶靶标称为LSD1(赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1)。

  到目前为止,LDS1靶向药物有时只起作用。所以,Liau和他的团队决定揭开是什么让这种蛋白质变得如此滑溜。

  像自行车一样,蛋白质具有必需和非必需部分(或域)。没有把手,机器一直在移动; 没有轮子,它停止。因此,Liau小组搜寻了LSD1的“轮子”,一旦拆除,它将停止蛋白质和疾病。

  为此,该团队使用了一项名为CRISPR扫描的技术。基因编辑工具CRISPR可以精确切割遗传密码(DNA)。因此,Liau小组使用该工具同时在许多AML相关基因中执行系统但随机的切片。

  然后,当细胞进入修复切口时,基因组中就会形成微小的疤痕。这些疤痕产生各种突变基因,突变基因产生突变蛋白。一个突变体失去了把手,另一个踏板,最终,一个失去了它的轮子。即使前两种蛋白质丢失了一些部分,它们的癌细胞依然存在。但是最后一个是固定的; 增长关闭。

  通过他们的系统方法,Liau小组可以分类药物开发人员可以利用哪些LSD1弱点。精心设计的药物可以像齿轮辐条中的鹅卵石一样:阻碍机器的一种小而有效的方法。

  一些突变可以强化而不是减弱:蛋白质可能会获得一组不受药物影响的新轮子。

  为了确定哪些突变可能会阻碍药物疗效,Liau小组研究了药物如何与每种突变体相互作用(一种叫做CRISPR抑制扫描的技术)。一些突变体再次死亡,而其他突变体继续恶性生长。开发人员可以利用这些信息调整他们的药物并破坏蛋白质的新防御。

  “也许我在药物上添加一些东西,比如让它更大或增加一个凹凸,”Liau说。“或许我可以在蛋白质上添加一些东西,比如一个洞。如果凹凸孔相互补充,我们可以用这种方法来区分这些信息。”

  使用CRISPR抑制扫描,他的研究小组探讨了颠簸和空洞如何影响AML突变体LSD1与目前正在开发的治疗癌症的药物之间的关系。他们发现了他的惊讶。

  靶向LSD1的药物会关闭蛋白质的酶功能。但是,这种功能并不像以前假设的那样对癌症的发展至关重要。Liau小组发现这些药物最终会切断LSD1与转录因子(GFI1B)之间的通讯。

  尽管药物起作用是因为它们(有时)破坏了两种作用,但Liau组的新技术表明LSD1-GFI1B关系对于AML存活是最关键的。香港治疗癌症,他们的发现也可以解释为什么某些AML亚型严重依赖LSD1。有了这些新信息,药物开发人员可以集中精力开展工作,加快药物开发,提供更有针对性的治疗。

  接下来,Liau和他的团队计划调查LSD1(蛋白质最黑暗的角落)和其他与癌症相关的蛋白质上的更多撞击和漏洞。根据Liau的说法,之前“没有理解或理解为什么某些癌症对LSD1抑制剂敏感。” 现在,他的技术可以揭示新的和更有效的敏感性,从而导致更有效和更有效的癌症治疗方法。

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