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确定黑色素瘤中BRAF抑制剂的耐药机制

2019-04-16

  黑色素瘤是最具攻击性的皮肤癌类型之一,但靶向治疗的最新进展改善了许多患者的预后。不幸的是,对于一些患者,由于耐药性和肿瘤复发的发展,这些阳性结果并不持久。莫菲特癌症中心的研究人员已经发现了一种机制,通过该机制,黑色素瘤细胞对靶向BRAF蛋白及其信号通路的常用药物产生抗药性。他们的研究由癌症研究杂志今天在线发表。

  在黑素瘤中发现的最常见的基因突变之一是BRAF基因的改变。BRAF的突变在所有黑素瘤中约占50%,导致细胞增殖和存活增加。有几种药物可用于靶向BRAF和一种名为MEK的下游基因,它与BRAF在癌症发展中合作。这些药物导致患者预后显着改善; 然而,许多患者最终会产生耐药性。

  Moffitt的研究人员用细胞系和小鼠模型进行了一系列实验室实验,以确定黑色素瘤如何对这些常用药物产生抗药性。他们发现,对BRAF抑制剂具有抗性的黑素瘤细胞具有与应激诱导因子(如紫外线辐射和低氧)处理的细胞相似的反应机制。在这些条件的每一个期间,细胞增加蛋白质组蛋白脱乙酰酶8(HDAC8)的表达。

  HDAC是调节细胞内其他蛋白质的表达水平和活性的蛋白质。HDAC通常在癌症中失调,并且几种靶向HDAC的药物被批准用于治疗不同类型的癌症。研究人员发现,HDAC8刺激了AP-1转录因子的活性,从而增加了参与细胞运动和侵袭的基因的表达。

  “我们的工作提供了第一个证据表明HDAC8活性在多种多样的细胞应激反应中增加,这反过来启动了与黑色素瘤细胞存活率增加相关的转录程序,”Keiran Smalley博士解释说。 Moffitt的Donald A. Adams Melanoma和皮肤癌卓越中心。

  HDAC8与耐药性之间的这种联系向研究人员表明,靶向HDAC的药物可能能够克服对BRAF抑制剂的细胞耐药机制。研究人员进行了一系列小鼠实验,发现与HDAC和BRAF抑制剂共同治疗可以比单独使用任何一种药物更好地抑制黑色素瘤的生长。

  研究人员希望他们的工作能够进行临床研究,以研究HDAC抑制剂预防黑色素瘤耐药性发展的潜力。香港治疗肿瘤,“这些研究结果提供了一个强有力的理由来开发更具选择性和有效的HDAC8抑制剂,用于未来的评估,作为可以限制黑素瘤表型转换和治疗逃逸的药物,”Smalley说。

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