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成孔蛋白可抑制肿瘤生长

2019-04-23

  有时细胞需要死亡。细胞死亡的过程在所有高等生物的基因组中编码以杀死癌细胞,并且作为发育的正常部分,将大量胚胎细胞塑造成它将变成的生物体。现在,杰斐逊的研究人员展示了一种名为gasdermin E的基因,它在许多癌症中被下调,帮助细胞以意想不到的方式死亡,并且还可能抑制肿瘤生长。

  “我们发现gasdermin E可能在控制癌症生长方面起着重要作用,”Emadin博士说,他是Sidney Kimmel癌症中心 - 杰斐逊健康中心(SKCC)的生物化学和分子生物学教授。

  研究人员在Nature Communications杂志上发表了这些发现。

  在许多乳腺癌,胃癌和结肠直肠癌中,gasdermin E基因表达远低于健康细胞。为什么癌症可能会降低这种基因的表达是未知的。在之前的研究中, Alnemri博士及其同事发现,当一种称为caspase-3的细胞死亡酶切割它时,gasdermin E参与了细胞死亡计划。研究人员发现,裂解的gasdermin E在细胞的外膜上形成了孔。这些孔会使细胞膨胀并爆裂。科学家认为类似的机制可能在癌细胞中发挥作用。

  当细胞死亡时,它们经历一系列协调的,预编程的步骤,在称为细胞凋亡的过程中自毁。当Alnemri博士和研究小组用化疗药物治疗癌症细胞时,死亡级联运动,他们发现gasdermin E通过形成孔来促进细胞凋亡,不仅在细胞膜上,而且在生命必需的细胞器膜上,线粒体,细胞的强者。当gasdermin E在线粒体中发现空洞时,它释放出进行程序性细胞死亡最后阶段的蛋白质。

  在gasdermin E可以起作用之前,caspase-3必须夹住一片gasdermin E,使蛋白质能够在膜上形成孔。同样,caspase-3也必须被激活才能完成它的工作。当Alnemri博士及其同事从细胞中去除gasdermin E表达时,他们发现caspase-3的活化相当低。这一发现意味着gasdermin E也可作为caspase-3的另一个“开启”开关。该发现表明,gasdermin E和caspase-3参与前馈环,加速细胞凋亡,这有助于控制癌症的生长。

  为了确定gasdermin E是否可以控制癌症生长,研究人员从三种癌细胞系中删除了该基因。他们发现,如果没有gasdermin E,癌细胞的增加速度大约是其两倍。研究人员继续展示黑色素细胞缺乏gasdermin E形式,并在小鼠中生长更大的肿瘤。相反,当癌细胞保留gasdermin E表达时,它们的生长较慢。

  “我们发现含有gasdermin E的细胞生长较少,实际上更容易死亡,”Alnemri博士说。“它们也不会形成肿瘤,而缺乏这种蛋白质的细胞会形成更大的肿瘤并更快地杀死小鼠。”

  这一发现表明,gasdermin E可以限制癌症的生长和进展,可以作为判断肿瘤是否快速生长的一种方法。

  Alnemri博士说:“Gasdermin E可以用来区分侵袭性肿瘤和不那么激进的肿瘤。” “侵袭性肿瘤可能没有胃肠道E,但攻击性较小的肿瘤可能更多。” 同样,该信息可用于决定如何设计治疗癌症的有效策略。

  研究结果还表明,gasdermin E可能是癌症治疗的目标。许多肿瘤使gasdermin E的表达沉默,但重新激活其表达的化学疗法如地西他滨可能是有帮助的。

  Alnemri博士警告说,仍然可以通过gasdermin E表达来控制哪些癌症是一个悬而未决的问题。“Gasdermin E可能控制癌症的生长,并作为一种癌症的生物标志物,而不是另一种癌症,”他说。

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