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视黄酸可以改善针对黑素瘤的免疫应答

2018-08-20

  香港力钧专科:免疫疗法使用免疫系统来对抗癌症。但是像黑色素瘤这样的癌症已经找到了关闭免疫系统的方法,让它们能够抵抗治疗并经常导致复发。现在,科罗拉多大学癌症中心临床试验结果今天发表在国际免疫药理学杂志上,描述了一种有希望的策略,可以消除黑色素瘤最强大的防御之一:通过在标准治疗中加入维甲酸,研究人员能够关闭骨髓来源抑制细胞(MDSCs)关闭免疫系统,导致针对黑色素瘤的更多免疫系统活动。

  “免疫反应和MDSCs就像阴阳,相互平衡。例如,你想让免疫系统对抗感染,然后你想让MDSCs在感染消失后关闭免疫系统,”Martin McCarter说, MD,CU癌症中心的研究员和UCHealth University of Colorado医院的外科肿瘤学家。

  “我们开始研究我们的黑素瘤患者,并在循环和肿瘤本身中发现了大量这些MDSCs,”他说。“黑色素瘤诱导这些细胞在肿瘤微环境周围。确定之后,是的,周围有很多这些细胞,我们想找到靶向这些MDSCs的方法。如果我们能够使它们功能失调,那么理论上就是更好的免疫反应可以前进。“

  McCarter说,在一位感恩病患者的初期资助下,McCarter实验室工作,当时的博士后研究员Kim Jordan博士研究了改变MDSC功能的方法,并“确定了一种名为全反式维甲酸或ATRA的有前途的药物”。

  了解维甲酸如何消除MDSC需要对每种方法有所了解。

  MDSC是在骨髓中产生的未成熟的未分化细胞。当健康时,MDSC迅速成熟为有助于免疫功能的细胞类型。但是像黑色素瘤这样的癌症会促使MDSCs保持不成熟,而这些不成熟的MDSCs会关闭免疫系统。

  维甲酸是一种众所周知的来自维生素A分解的化合物。它促进细胞分化,从干细胞样细胞转变为身体对结构和功能所需的成熟细胞。视黄酸是局部痤疮治疗中的常见成分,也用于治疗急性早幼粒细胞癌。McCarter实验室和其他地方的研究表明,被称为ATRA的视黄酸形式可能迫使MDSCs成熟,将其功能从免疫抑制转变为免疫支持。

  “ATRA现成可用。有很多关于药物本身的历史和许多知识,”McCarter说。

  基于有前景的实验室工作,约旦博士撰写了一份关于R21补助金的提案,该补助金也被称为探索/发展补助金,这是美国国立卫生研究院的一项计划,旨在鼓励研究人员发起的试验。

  “我们希望采取标准护理治疗并添加ATRA,”McCarter说。

  当时,标准治疗包括药物ipilimumab,它是一种针对一种名为CTLA-4的蛋白质的检查点抑制剂,它有助于释放免疫系统的制动器,从而可以靶向癌症。该研究招募了10名患者,其中一半接受ipilimumab单独接受,一半接受ipilimumab加ATRA。

  “我们能够展示几件事,”麦卡特说。“首先是我们可以减少在了ATRA患者循环的MDSC的数量。我们还表明,免疫抑制MDSC基因在这些患者减少。而且我们发现有CD8 T细胞更活化。基本上,不仅没有免疫的东西下去,但免疫反应上升。另一个带回家是这是一个安全的组合 - 添加ATRA并没有增加毒性副作用。

  然后,在试验的中途,ipilimumab不再是标准的护理。医生开始使用像pembrolizumab和nivolumab这样的药物来靶向PD-1,而不是使用ipilimumab来帮助免疫系统靶向CTLA-4。

  “我们在试验中没有足够的患者显示生存获益,但我们能够证明在人类中靶向MDSCs的原理证据,”McCarter说。

  同时,McCarter的博士后研究员Kim Jordan担任CU医学院免疫学系副研究员。幸运的是,她被另一名博士后研究员理查德托宾博士取代,后者能够将该组有希望的临床前工作与ipilimumab的ATRA和MDSCs一起用于pembrolizumab。在UCHealth科罗拉多大学医院为患有III期或IV期黑色素瘤的成年患者提供了一项有或没有ATRA的pembrolizumab的新试验已开始招募并正在招募患者(ClinicalTrials.gov#NCT03200847)。

  “这是一个本土项目,从基础实验室工作到翻译科学,现在进入研究者发起的临床试验,”McCarter说。“我不能为金,理查德和我的团队的其他成员感到骄傲。我们看到这种策略对黑色素瘤患者的免疫治疗有用且无毒的真正潜力。”

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