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研究表明如何制造(和破坏)转移性癌细胞

2018-08-21

  香港力钧专科:许多癌症只有在从原发部位转移到远端组织(如肺,脑或骨)时才会变得特别危险。现在,今天发表在美国国家科学院院刊上的科罗拉多大学癌症中心研究报告描述了针对这些转移细胞的新策略:通过关闭细胞再循环的重要步骤,转移性癌细胞变得无法在旅行的压力下生存通过体内种子转移的部位。

  “高度转移的细胞离开他们幸福的家园并对他们施加所有这些压力。细胞能够应对压力的一种方式是通过处理细胞废物或受损细胞成分并回收它们。当我们关闭细胞结构的活动时称为溶酶体,一种细胞用来进行这种循环,转移细胞无法在这些压力下存活下来,“CU癌症中心助理研究教授,现任东北州立大学助理教授Michael J. Morgan博士说。俄克拉何马州。摩根与膀胱癌合作专家,Dan Theodorescu,医学博士,博士,CU癌症中心前主任,现任Cedars-Sinai Samuel Oschin综合癌症研究所主任,以及医学博士,癌症中心研究员,教授兼主席Andrew Hoburn CU医学院药理学系。Thorburn和Morgan专门研究一种称为自噬的过程,它将细胞废物带入溶酶体,而Theodorescu是转移研究中公认的领导者。

  自噬这个词来自希腊语,用于“自食”。非常基本上,在癌细胞的情况下,自噬需要抓取然后降解细胞内受损或不需要的结构以存活否则会杀死它们的情况。首先,被“吃掉”的东西被称为自噬体的结构所吞没。自噬体有两个细胞壁 - 内膜和外膜 - 这些膜之间是危险的小包,称为溶酶体。溶酶体含有破坏分子的分子。一旦进入自噬体的外膜,溶酶体就会释放分子以分解待回收的物质。

  “令人惊讶的是,不是自噬过程本身对转移细胞特别重要,”摩根说。“如果你在早期抑制自噬,你可以减少转移细胞和非转移细胞的细胞生长。但是如果你阻断了晚期自噬的溶酶体功能,它会更加困难地击中这些转移细胞,它们实际上会死亡,“摩根说。

  目前的研究表明溶酶体的作用对转移性癌细胞特别重要。研究人员将此视为遗传抑制所有自噬和使用抑制溶酶体作用的药物氯喹之间的差异。当它们遗传抑制所有自噬时,转移性和非转移性癌细胞的生长都有所减少; 当他们使用氯喹抑制自噬和溶酶体功能时,非转移性细胞同样只是减慢,而转移细胞被有效杀死。

  “有些溶酶体是针对这些转移细胞特有的,”Thorburn说。

  为了发现这种“某种东西”,该小组对氯喹抗性细胞进行了反向工程。他们通过在少量氯喹存在下培养转移细胞来做到这一点。许多细胞死亡,但生活的细胞再次被移植并与氯喹一起生长,使它们能够在几代人的时间内发展出氯喹抗性。当这些转移性癌细胞进化为抵抗氯喹时,它们也失去了转移潜能。

  “门向两个方向摆动,”摩根说。“当我们选择抗氯喹的细胞时,它们变得非转移性。当我们选择转移的细胞时,它们对氯喹敏感。它们停止生长并且它们死亡,因为它们突然变得依赖于溶酶体氯喹带走的行动。“

  Theodorescu提出了一个可能的,有趣的好处:“对于患者,如果他们患有膀胱癌肿瘤,我们给予氯喹,我们假设一些癌细胞对氯喹产生抗药性。根据我们的研究,我们会预测,即使是抗性细胞他们开始再次成长,他们不会再转移。“ “这可能对患者有临床益处。”

  该研究还可以帮助医生确定哪些癌症患者可以从氯喹治疗中获益最多。抗性细胞和敏感细胞之间的主要差异是称为ID4的蛋白质的水平。当ID4低时,细胞转移并对氯喹敏感; 当ID4高时,细胞转移较少并且抵抗氯喹。

  “在未来包括氯喹的临床试验中,我们可能会考虑ID4来预测哪些患者会受益最多,”Theodorescu说。“这与我们在其他环境中所做的工作类似,即找到预测预后的生物标志物。”

  事实上,已知ID4预测膀胱癌,前列腺癌和乳腺癌患者的预后 - ID4水平越高,患者往往做得越好。

  “我们称ID4是一种假定的生物标志物,”Thorburn说。“转移的细胞ID4低。如果你使它们对氯喹产生抗性,它们就会恢复它们的ID4。当我们击倒ID4时,它们变得更加转移。”

  总体而言,ID4的水平可以显示哪些癌细胞最具转移性,因此最依赖于溶酶体的作用。并且患者原发肿瘤中ID4的水平可以预测患者对药物氯喹治疗的反应程度,氯喹会抑制溶酶体活性。

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