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联合免疫疗法治疗黑色素瘤脑转移

2018-08-23

  香港力钧专科:德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的研究人员在新英格兰医学杂志上发表的一项临床试验中,联合免疫疗法使黑素瘤缩小,黑素瘤已经扩散到半数以上的患者大脑。

  在联合检查点抑制剂ipilimumab和ni.ab的94名单臂研究中,至少随访9个月,中位随访14个月,24例(26%)完全缓解,28例(30%)部分缓解,2例(2%)病情稳定。

  国家研究的主要调查者和主要作者胡斯说:“随着近年来对4期黑色素瘤的治疗有了很大改善,我们的脑转移患者仍然是最需要的群体,他们的预后最差,所以我们对这些结果非常兴奋。”Sein TaWBi,M.D.,博士,MD Anderson黑素瘤医学肿瘤学副教授。

  Tawbi说:“这项改变实践的研究证明,你可以先对这些患者进行免疫治疗,同时治疗大脑疾病和颅外疾病。”它为转移性黑色素瘤的全身治疗开辟了新的机遇。

  约40%的4期黑色素瘤患者在确诊时有脑转移,75%的患者最终发展成这种状况,这种状况以前很难治疗,以至于这些患者通常被排除在新药的临床试验之外。脑转移瘤患者的中位总生存期为四至五个月。

  九个月时,59.5%的脑肿瘤患者没有进展。

  Tawbi说:“长时间的脑转移没有进展。”从历史上看,脑转移瘤患者一年的总生存率低于20%,而本研究的免疫治疗组合为82%。

  Tawbi及其同事在文章中指出,免疫疗法的结合结果应该引起对目前脑转移瘤治疗标准的重新考虑:手术或针对少量肿瘤的定向放射治疗,以及针对更广泛疾病的全脑放射治疗。

  Tawbi说,在免疫治疗开始之前,立体定向放射治疗小转移瘤是非常有效的,治疗之间要等待四周。他说,经常发生的是,最初的转移被破坏,但其他转移在四周内发生,进一步延迟了全身治疗。

  “我们已经表明,你不必等待辐射,你可以对所有患者早期开始免疫治疗,并期待大脑肿瘤作出反应,以及那些脑外的,”他说。目前的工作重点是在适当的时间为没有反应或正在进展的病变增加辐射。”

  对于脑外肿瘤,56.4%的研究对象肿瘤缩小或保持稳定。九个月无进展生存率为56.6%。中位无进展和总生存率尚未达到。

  所有患者均接受ipilimumab治疗,ipilimumab阻断T细胞上的CTLA-4检查点,联合ni.ab抑制PD1检查点的激活。这两个检查点,否则关闭T细胞,从而阻止抗肿瘤免疫应答。

  试验中的患者有未治疗的脑转移,这些脑转移也未引起神经系统症状,如思维、视力或记忆力受损。在试验中增加了第二只手臂,招募了20名有神经系统症状的患者,这些患者没有开放足够长的时间来分析结果。

  历史上,脑转移瘤患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障,紧密的血管结构,阻止药物到达肿瘤。由于免疫治疗赋予T细胞能力而不是直接治疗肿瘤,所以免疫系统细胞可以打败屏障,但是人们担心免疫相关的副作用。

  Tawbi说:“我们非常关注免疫疗法导致大脑炎症和肿胀的研究,所以对此进行了密切监测。”最后,只有5%的患者有脑肿胀。

  总的来说,34例(36.2%)患者有某种类型的中枢神经系统副作用,其中头痛最为突出,21例有头痛经历。34名患者中有7名具有更严重的3级或4级毒性——3次头痛、2次脑肿胀、1次脑出血和1次晕厥(意识丧失)。

  副作用谱与那些没有脑转移的患者的组合相似。52名患者(55%)有3或4级副作用,其中19名患者(20%)不得不退出试验。1例死于心脏相关的炎症反应。

  最常见的3级或4级副作用是丙氨酸氨基转移酶增加15例,天门冬氨酸氨基转移酶增加16例,两者都是潜在的肝损伤的迹象。

  先前的小型研究显示,无论是单用依匹莫单抗还是单用抗PD1药物,在脑转移瘤中的有效率都在20%左右。澳大利亚一项较小的研究表明,联合疗法的应答率为46%。

  早期联合靶向治疗的临床试验,也是由MD Anderson研究者领导的,显示脑转移的高反应率,但持续时间较短,中位无进展生存期为5.8个月。

  Tawbi说:“在临床试验中包括这些患者将加速这一患者群体的进展。”

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