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分析揭示了现在临床试验中新的癌症治疗的基因

2018-10-08

  对新癌症药物如何起作用的分子机制的扭曲可以帮助更好地确定针对一系列癌症的患者的最佳治疗方法。这一发现是在描述分子细胞中由Eric J.布朗博士,肿瘤生物学在医学佩雷尔曼学院副教授,在宾夕法尼亚大学领导的一项研究。

  使用小鼠和人类细胞,Brown的团队,包括共同第一作者Nishita Shastri和Yu-Chen Tsai,在DNA中发现了500多个需要一种叫做ATR检查点激酶的酶的位点,这些酶在复制时不会破裂。这些位点的特征在于延伸的重复DNA构建块,这阻碍了DNA的正常复制。当ATR激酶作为虚拟的“减震器”起作用以平滑复制的颠簸部分时,这些“基因组坑洼”的有害影响减少了。重要的是,ATR抑制剂会导致DNA破裂,这是该药物抗癌作用的关键。

  ATR和PARP酶是DNA损伤反应(DDR)的一部分,其被癌细胞用于在高水平的复制应激和DNA修复缺陷中存活。因为癌症依赖于DDR存活,所以用ATR抑制剂停止这一过程对癌细胞的毒性比正常细胞更大。因此,诸如ATR和PARP抑制剂的DDR药物可能比标准疗法更有效。

  “定制临床使用DDR抑制剂通常是基于癌细胞中特定蛋白质水平或功能的变化,这种方法旨在提高治疗效果,”Brown说。“然而,ATR抑制剂的作用可能不仅仅是基于与癌细胞中缺陷基因表达的致死相互作用,而且还取决于依赖于ATR酶稳定性的重复DNA的状态。”

  ATR抑制剂正在用于多种癌症的临床试验,包括肺癌,结肠癌,胰腺癌,淋巴瘤,白血病和其他癌症。Penn最近开设了一项临床试验,由妇产科副教授Fiona Simpkins医学领导,研究将ATR抑制剂与PARP抑制剂联合用于治疗复发性卵巢癌的益处。“ATR抑制剂可能有助于PARP抑制剂在不同临床情况下更有效地发挥作用,包括克服PARP抑制剂耐药性,”Simpkins说。

  “虽然现在要确切地说明如何检测由于ATR抑制导致的特定DNA序列的检测将在临床中应用还为时尚早,但基因组本身,而不仅仅是从中表达的蛋白质可能影响治疗反应的想法是一种新颖的观点。值得探索的概念,“布朗说。

  Penn团队计划监测这些重复DNA位点,作为ATR抑制剂组合临床试验的一部分,该试验旨在确定能够最大限度提高治疗效果的生物标志物。

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