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DNA损伤如何随着年龄增长导致癌症

2018-10-08

  随着年龄的增长,我们的身体不可避免地退化。一些变化,如灰色头发和皱纹,很容易看得见。其他人,比如高血压,经常被忽视,但可能是致命的。

  正如我们的身体显示衰老的迹象一样,我们的基因组也是如此。损害来自于改变我们DNA的化学反应,以及在复制时引入的错误。我们的细胞可以抵御这些损伤,但是这些机制并不是万无一失的,细胞在一生中逐渐积累DNA损伤。

  由于这种损伤,你的基因组在每个细胞中都不一样;你是一个细胞拼凑而成的,它们的DNA有细微的差异。当一个细胞分裂时,它将传递这些变化,并且随着它们的积累,将产生后果的可能性越来越大。

  如果这些变化——我们称之为突变——削弱了控制细胞增殖和生存的系统,这可能导致癌症。

  我们的最新研究发表在今天的《血液》杂志上,它为我们的细胞如何保护基因组和防止癌症提供了新的线索。

  保卫基因组

  近10%的癌症有家族性成分。BRCA1和TP53等基因是最著名的癌症易感基因,它们都参与协调细胞对DNA损伤的反应。

  BRCA1有助于修复特定类型的DNA损伤,其中DNA链断裂。继承有缺陷的BRCA1基因提高乳腺癌和卵巢癌的寿命风险。

  当DNA修复机制崩溃时,细胞会积累惊人数量的突变,而癌症几乎是不可避免的。

  除了遗传学,环境和生活方式因素的复杂组合改变了癌症风险。

  当我们阅读癌症的基因组时,有可能将突变归因于某些类型的压力。例如,紫外线辐射会融合某些DNA碱基。紫外线损伤标志在黑色素瘤中很大,这是一种与日晒有关的癌症。

  吸烟者和非吸烟者的肺癌具有不同的突变模式,因为香烟烟雾中的化学物质攻击DNA。

  我们也可以使用这种方法来诊断缺陷DNA修复,因为每个缺陷触发突变的特征模式。通过这种方式,突变标志可以帮助我们理解为什么癌症已经发展。

  滴答式基因钟

  吸烟、紫外线和X射线都会损伤你的DNA,但损伤也来自细胞内存在的反应性分子。这些分子是生命化学的基础--例如以水为例。

  水是一种非常活泼的分子,能破坏我们的DNA。在癌症或正常细胞中最常见的突变之一是由与甲基化DNA反应的水分子引起的。

  DNA甲基化是一种小的化学修饰,在我们的遗传密码上起着标志作用。它有助于控制哪些基因被开启或关闭。这种微调对正常发育至关重要,但甲基化也使DNA更易受到损伤。大多数事件都很快被修复,但是破坏是无情的,有些是偷偷摸摸的。

  甲基化损伤是衰老基因组最显著的特征。它是如此广泛和可靠的,它被提出作为分子时钟,标志着老化。但我们的新研究表明,这一过程在一些人身上发生得更为迅速。

  我们发现并研究了三个修复甲基化损伤途径的人。它们都缺乏一种叫做MBD4的DNA修复蛋白,这导致甲基化损伤的显著积累——好像它们的细胞过早老化一样。

  这三人都在30岁早期发展成侵袭性白血病,这种癌症通常要到60或70岁时才能看到。

  甲基化损伤在大多数癌症中起作用,但在这些情况下,它是疾病的主要驱动力。

  虽然MDB4的完全失活——如三名参与者中发生的——是极其罕见的,但我们的发现提出了DNA修复的更微妙的差异如何形成癌症风险的问题,特别是在老化的背景下。

  时光倒流

  衰老以多种方式导致癌症风险。虽然我们已经把重点放在了DNA损伤的建立上,但我们的免疫系统也发挥了重要作用,并且随着年龄的增长而趋于衰退。

  生活方式因素,如肥胖,压力和饮食,也提供累积风险,建立在一生中。

  了解这些因素之间的相互作用是找到有效扩散与老龄化相关的健康后果的战略的关键。

  我们的研究有助于区分DNA损伤在不同疾病过程中的作用。我们的发现表明,有些人比其他人积累更多的DNA损伤——他们的时钟快了一点——测量这些差异可以帮助发现有患癌症的风险,或者帮助他们进行更有效的治疗。

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