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突破性药物有望靶向骨髓瘤

2018-10-09

  一个小型的临床试验表明,一种新的药物有希望靶向患有侵袭型血癌的患者的肿瘤。

  多发性骨髓瘤是一种相对罕见的癌症,在骨髓中发展——骨骼内的海绵组织,在那里产生新的血细胞——经常扩散到身体内的多个部位。

  随着疼痛和疲惫,患者可能遭受脆性骨头容易断裂,甚至导致其脊柱骨折。

  其阴险的性质使得很难用标准的治疗方法来处理,并且具有攻击性形式的疾病患者的预后不良意味着需要更有效的治疗。

  现在,一项涉及三名患者的小型早期临床试验已经显示出第一项临床证据,即一种未经许可的药物选择性地杀死骨髓中的骨髓瘤细胞,同时使患者的健康组织不受影响。

  由伦敦帝国理工学院的一个研究小组领导的研究人员谨慎地猜测,但是说如果最初的结果可以在更大的试验中复制,那么这种治疗就有可能改善患者的预后。

  “我们的研究结果表明,这种化合物可以治疗一些患有这种侵袭性癌症的患者,”医学部炎症和信号转导主任Guido Franzoso教授说,他领导了这项研究。虽然我们只能在短时间内跟踪患者,但这是第一个临床证据,表明我们的化合物可以特异性靶向患者的癌细胞,同时没有表现出毒性的迹象。”

  骨髓瘤通常发生在老年人(60岁以上),这种疾病在男性中比女性更普遍。在英国,每年有超过5500例这种疾病被确诊,但是尽管近年来结果有所改善,但大多数患者都无法治愈这种疾病。

  一般用化疗、类固醇和所谓的“新药”联合治疗患者,这些新药以维持骨髓瘤细胞存活并使其遍布全身的一般生物学过程为目标,但也需要健康细胞的正常功能。

  “在大多数情况下,我们现在可以控制疾病几年,但最终我们几乎总是没有治疗选择,”参与这项研究的帝国临床高级讲师和血液学顾问Holger Auner博士解释说。虽然在临床试验的早期阶段必须谨慎地解释这一试验研究的发现,但它们仍然非常令人鼓舞并且强烈支持这一方法的进一步发展。”

  骨髓瘤的心脏是一个无赖的信号过程,导致骨髓中的细胞无法控制地复制。关键在于NF-κB,一种与DNA结合的转录因子,影响参与细胞存活和炎症的基因的活性。

  过去30年来,制药业一直积极致力于开发阻断NF-κB途径的药物,以期治疗一系列癌症和炎症性疾病。

  尽管R&D投资巨大,但成效甚微。数以百计的设计用来阻断该通路的药物候选者未能通过开发管道——或者由于它们无效,或者更常见的是,具有严重的不想要的副作用或者对健康细胞和组织有毒。

  一种新的治病方法

  Franzoso教授的团队采取了不同的方法。他们不想堵塞整个路径,而是把它分解成咬块大小,以集中于它的各个组成部分。他们早期的研究发现了一种由两部分组成的药物靶点——一种叫做GADD45b的蛋白质和MKK7酶——当它们结合在一起时,阻断了告诉细胞自杀的遗传指令。这个过程被称为凋亡,是阻止细胞癌变然后扩散的重要生物学机制,细胞在此“感知”它们异常,并因此导致细胞自杀。

  Franzoso教授说:“我们开发了一种药物,可以阻断癌症的信号传导机制,但不能阻断正常细胞。”研究表明,它与其他常用药物治疗一样有效,在实验室和小鼠中杀死骨髓瘤细胞;但与现有药物不同,它没有毒性,也没有可检测的副作用。

  这种化合物,称为DTP3,靶向GADD45 B -MKK7复合物,阻止两者结合,从而破坏它们的作用,最终导致细胞自我终止。

  令人鼓舞的结果

  最新的研究结果发表在英国血液学杂志上,提供了第一个证据,表明实验室中同样的机制也适用于多发性骨髓瘤患者。根据研究者,这些早期的临床数据表明,这种药物对人类来说是安全有效的。

  在一项试验中,三名进展型晚期多发性骨髓瘤患者在临床上接受了治疗。在试验期间,患者接受静脉注射药物的剂量增加,每周三次。

  经过一轮的治疗(总共28天),三名患者中有两名显示该药物能够激活骨髓瘤细胞的细胞自杀机制,但关键是,不能激活其健康细胞。在两位患者中,一位患者接受了更高剂量的药物治疗,骨髓瘤进展停止了三个月。重要的是,这三例患者均未显示出任何毒性或药物不良副作用的迹象。

  虽然对两名患者的血液和骨髓细胞的分析显示出所有凋亡的特征——表明药物具有与临床前试验相同的作用——第三名患者在骨髓瘤细胞中没有凋亡的迹象,表明肿瘤没有反应O治疗。

  根据Franzoso教授的说法,第三个病人缺乏疗效可能是由于肿瘤的细微遗传差异。一种可能的解释可能是GADD45B基因的不活动,该基因包含用于制造GADD45b蛋白的遗传指令。早期分析表明,该基因仅在对药物有反应的两个患者的骨髓瘤细胞中“开启”,而在第三个患者的骨髓瘤细胞中没有。

  研究人员相信,GADD45B基因的活性将来可以用作识别那些肿瘤可能对治疗有反应的患者的生物标志物。

  “多发性骨髓瘤是一种具有复杂遗传基础的疾病,”Franzoso教授解释说。GADD45 B在所有骨髓瘤细胞中没有表达或“开启”,因此它是目前我们最好的生物标记物。在未来,我们也可能有其他生物标记物可以帮助我们预测哪些患者可能对治疗作出反应。”

  研究人员强调说,虽然这项初步试验的临床结果非常令人鼓舞,但还需要做更多的工作,以确定该药物是否能够有效地治疗多发性骨髓瘤患者。

  Franzoso教授解释说:“我们已经表明,这种药物可以如临床前研究所预期的那样起作用,但到目前为止,我们只在少数患者中进行了试验,而且剂量相对较低。”

  “将来,我们希望能够进行更大规模的试验,以确定这种药物是否能够用于临床,使多发性骨髓瘤患者受益,但新的有效的药物治疗可能还需要几年时间。”

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