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新辅助治疗对黑色素瘤患者的反应率高

2018-10-09

  手术前联合检查点封锁(新辅助治疗)在高风险3期黑色素瘤患者中产生高反应率,近一半患者在手术时无疾病迹象,但副作用发生率高导致试验早期关闭。

  第二阶段研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导。该研究的结果,自然医学报告,第一个免疫检查点封锁黑色素瘤患者的随机新辅助临床试验。

  患者接受PD-1抑制剂nivolumab或nivolumab与CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab的组合。每种药物都会阻断T细胞的单独关闭,从而释放免疫系统以攻击癌症。所有患者术后均接受nivolumab治疗。

  在联合组中,11名患者中有8名(73%)患者肿瘤缩小,5名(45%)患者在手术时没有疾病迹象(病理完全缓解),73%患者有3级副作用,导致剂量延迟64一些人的百分比和延迟手术。没有4级副作用。

  在nivolumab组中,12例中有3例(25%)肿瘤缩小并有病理完全反应,只有8%有3级副作用。两名患者在进行手术前进展至4期转移性疾病。

  “在这项试验中,使用单药抗PD-1治疗与适度的反应率相关,我们担心该组患者的两名患者进展并无法进行手术,”联合第一作者Rodabe Amaria博士表示。 ,黑色素瘤医学肿瘤学助理教授。“联合检查点封锁的治疗效果更好,但代价是毒性很大。从这项试验中可以清楚地看出,我们需要进一步优化这种治疗方法。”

  所有在任何一组中都达到病理学完全反应的患者仍然没有疾病复发的证据。联合组24个月的总生存率为100%,nivolumab组为75%。

  “在这种情况下,新辅助方法的优势在于它能够在治疗后对肿瘤细胞进行间隔评估,以确定这些肿瘤细胞对治疗的实时响应程度,并预测哪些患者可能会经历持久的反应。它还为我们提供了组织资源,以确定为什么肿瘤可能不会对治疗产生反应,从而随着我们对阻力的了解更多地定制治疗方案,“该研究的共同资深作者Michael Tetzlaff博士说。病理学与转化与分子病理学副教授。

  检查点阻滞对于转移性黑素瘤和降低高风险3期疾病手术后复发的风险是有效的。然而,在临床前模型中有证据表明,术前治疗可能优于在辅助治疗中给予这些药物(手术后)。

  Amaria和资深作者Jennifer Wargo医学博士,外科肿瘤学和基因组医学副教授,通过MD安德森的Moon Shots Program™启动了研究者发起的试验,该项目旨在加速科学发现进入临床进展,挽救患者的生命。

  由于这项研究的结果,该团队重新设计了该研究,以探索nivolumab加relatlimab(LAG3免疫检查点的抑制剂)的安全性和有效性,Amaria指出这种组合可能比单独使用nivolumab更有效。副作用特征比联合CTLA-4和PD-1阻断治疗。

  确定反应和抵抗的生物标志物

  “这种术前平台为研究这两种常用治疗方案的反应生物标志物,耐药机制和不同作用提供了理想的环境,”共同第一作者,医学博士,癌症医学讲师Sangeetha Reddy说。“在这项研究中,我们确认了已知的反应生物标志物,并观察了我们正在进一步研究的治疗反应的新型生物标志物。”

  在试验期间的多个时间点进行的活组织检查和血液样本分析显示:

  1.淋巴细胞对肿瘤的基线浸润和总突变负荷与对治疗的反应相关。

  2.与基线活组织检查相比,早期治疗活检可以更好地预测谁对两种疗法都有反应。

  3.使用新型空间分析技术的分子分析鉴定了与新辅助免疫检查点阻断的反应和/或抗性相关的多种免疫标记物的差异丰度。

  4.T细胞受体测序鉴定了应答者与抗PD-1治疗的非应答者相比,CTLA-4和PD-1联合阻断的差异模式。对PD-1单一疗法的响应者显示出预先存在但受抑制的T细胞库的证据,其在治疗期间进一步扩展,而联合疗法的治疗与T细胞库的更多变化相关。

  该试验与由Christian Blank,MD,Ph.D。和Ton Schumacher博士共同领导的试验同时进行。荷兰癌症研究所 - 在相似的患者人群中测试了新辅助与辅助(手术后)治疗联合CTLA-4和PD-1阻滞的用途。

  “他们的试验结果具有挑衅性,证明接受新辅助治疗的患者外周血中肿瘤驻留TCR数量增加,而辅助检查点阻滞则更多 - 支持临床前模型所见 - 并表明新辅助方法可能更优越。“ Wargo说。

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