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突变蛋白处理DNA守护者以促进癌症发展

2018-11-07

  墨尔本科学家已经发现肿瘤的发展是由最重要的预防癌症p53基因突变所驱动的。

  该研究显示,在癌症的早期阶段,突变体p53'处理'正常的p53蛋白并阻止其发挥其保护作用。因此,p53不再能够激活对抗癌症的天然防御 - 例如身体的DNA修复过程 - 增加癌症发展的风险。

  该研究由Brandon Aubrey博士,Andreas Strasser教授和Gemma Kelly博士以及生物信息学家Gordon Smyth教授和Yunshun Chen博士领导。

  p53因其在保护细胞免受癌症侵害方面的作用而被称为“基因组的守护者”。

  “在许多预防癌症的途径中,p53起着至关重要的作用,例如修复DNA或杀死细胞,如果它们具有不可挽回的DNA损伤,”凯利博士说。

  “在所有人类癌症的一半中都发现了p53的遗传缺陷,但这些变化究竟是如何破坏p53功能一直是个谜。”

  凯利博士说,细胞通常在每个细胞中都有两个p53基因拷贝。

  “在癌症发展的早期,该基因的一个拷贝可能通过突变发生突然和永久的变化,而该基因的另一个拷贝保持正常。这导致细胞形成p53蛋白的正常和突变形式的混合物。

  “我们发现突变型p53蛋白可以与正常的p53蛋白结合并对其进行'处理',阻止其进行DNA修复等保护作用。这使得细胞更容易发生进一步的基因改变,从而加速肿瘤的发展。”

  研究小组预计突变蛋白会阻断所有正常的p53活性,因此惊讶地发现只有某些p53依赖性途径受到影响。

  “突变蛋白质是狡猾的:虽然它们阻止p53激活可以预防癌症的途径,但它们仍然允许p53激活促进肿瘤生长的途径.P53在癌症中的作用显然比我们预期的更复杂,”凯利博士说。

  斯特拉瑟教授说,这一发现为长期以来关于突变型p53的争论提供了信息。

  “几十年来,科学家们一直在争论突变体p53如何促进癌症的发展。

  “一个阵营认为,突变体p53的作用是”解决“正常蛋白质并阻断其天然保护作用。另一个阵营认为突变体p53变成”流氓“并发挥促进肿瘤发展的新作用。

  “我们的工作清楚地表明,在癌症发展过程中,正常p53的'攻击'是最重要的。这选择性地禁用了p53的某些但不是所有正常功能,”Strasser教授说。

  该团队目前正在调查已建立的肿瘤是否也是如此,这对药物治疗具有重要意义。

  “已建立的肿瘤经常失去其p53基因的正常拷贝,只产生突变型p53 蛋白,”凯利博士说。

  “如果突变型p53通过解决正常的p53起作用,那么它可能不再在没有产生正常p53的既定肿瘤中发挥作用。这将意味着阻断突变型p53的药物将没有临床益处,”她说。

  “相反,如果突变型p53在既定肿瘤中具有新的癌症促进活性,那么特异性阻断突变型p53的药物可能有益于治疗数千名患者。”

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