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癌症代谢理论将被推翻

2019-01-10

  加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家发现,鳞状细胞皮肤癌不需要增加葡萄糖来促进其发育和生长,这与长期以来对癌症代谢的看法相反。

  这些发现可以更好地了解许多癌症的代谢需求,并为鳞状细胞皮肤癌和其他形式的上皮癌开发更有效的疗法。

  由资深作者Heather Christofk和Bill Lowry领导的这项研究发表在Nature Communications杂志上。

  癌症代谢理论的基本学说是癌细胞是糖酵解的,这意味着它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。这种代谢转变,称为有氧糖酵解,或Warburg效应,已在数千个实验和激发的治疗中观察到,旨在通过阻止癌细胞增加其葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长。迄今为止,这种治疗方法尚未在临床试验中证明是成功的。

  考虑到这些临床局限性,Christofk和Lowry开始研究增加葡萄糖消耗是否对癌症的形成和生长是不可或缺的。

  他们决定以鳞状细胞皮肤癌作为模型来解决这个问题,因为他们近年来已经对这种癌症的性质做了两个关键的发现。

  在2011年,他们确定鳞状细胞皮肤癌,形成于皮肤表面的薄而扁平的细胞 - 可能来自毛囊干细胞。毛囊干细胞在整个人的一生中产生毛发并且大部分保持不活动状态,但是在新的毛发周期中起作用,即新毛发生长时。在2017年,他们发现毛囊干细胞是糖酵解的,并增加他们的葡萄糖消耗,以快速激活和产生毛囊。

  “这些发现引发了我们的疑问:鳞状细胞皮肤癌细胞是否是糖酵解的,因为它们是癌细胞,改变了它们的新陈代谢,促使它们快速生长,或者因为它们起源于毛囊干细胞的细胞是糖酵解的?” Lowry说。

  为了回答这个问题,研究小组研究了毛囊干细胞经过基因改造以限制其葡萄糖消耗的动物模型中鳞状细胞皮肤癌的进展。具体而言,它们去除了一种叫做乳酸脱氢酶-α的基因,该基因催化细胞将葡萄糖转化为乳酸的过程中的最后一步。使该基因失活阻止了最后一步的发生,从而导致细胞显着降低其葡萄糖消耗。

  这种变化对癌症发病率或进展没有影响。当面对葡萄糖不足以满足其增加的需求时,该模型中的癌细胞仅仅改变其代谢以从氨基酸谷氨酰胺获得能量。

  “这些研究结果表明,肿瘤具有代谢灵活性,可以使用除葡萄糖以外的营养来促进生长,”生物化学与分子和医学药理学副教授Christofk说。“了解癌症用于生长的所有营养成分对于开发能成功靶向癌症新陈代谢的药物至关重要。”

  该团队通过使用经过基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊干细胞进行逆向实验,对他们的发现进行了双重检查。如果他们最初的发现不正确,刺激葡萄糖消耗会使肿瘤生长得更快,事实并非如此。

  “这些细胞仍然会形成癌症,但它们并没有更快地形成癌症,而且也没有那么严重,”该研究的第一作者Aimee Flores说。“该疾病的行为和进展与葡萄糖消耗减少的模型中观察到的疾病非常相似。”

  作为下一步,该团队将进行实验,以确定减少葡萄糖和谷氨酰胺的消耗是否可以阻止鳞状细胞皮肤癌的生长。

  “如果限制癌症对这两种营养素的摄入量是有效的,那么这就意味着以联合疗法的形式走向临床,”Lowry说。

  已经有一些证据表明这种联合治疗可以治疗鳞状细胞肺癌。David Shackelford是肺癌和重症监护医学部门的副教授,也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心Christofk和Lowry的同事,他发现鳞状细胞肺癌在无法增加葡萄糖消耗时会代谢谷氨酰胺。

  Shackelford和他的合作者(包括Christofk)也发现了两种候选药物,当它们结合使用时,可以通过减少这两种营养素的摄取来阻止鳞状细胞肺癌的生长。

  Lowry警告说,尽管有这些令人鼓舞的发现,将鳞状细胞癌联合疗法引入人类的道路还很漫长。香港治疗癌症,“你为潜在治疗添加的每种药物都有其自身的风险和副作用,因此识别和检测对人类安全有效的联合疗法是一个漫长而艰巨的过程,”他说。

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