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细菌有助于发现致癌蛋白质

2019-01-11

  由贝勒医学院和德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员领导的研究小组采用了一种非常规方法,利用细菌发现可导致DNA损伤和促进癌症的人类蛋白质。该研究报告在Cell杂志上报道,该研究还提出了这些蛋白质可以对DNA造成损害的生物学机制,为未来的癌症治疗开辟了可能性。

  “我们的细胞会产生蛋白质致癌物质,”共同通讯作者罗森伯格博士说,他是Ben F. Love癌症研究主席,分子与人类遗传学教授,贝勒分子病毒学和微生物学以及生物化学和分子生物学专家。“癌症是一种突变疾病。在特定基因中积累了几个突变的正常细胞很可能变成癌细胞。”

  导致癌症的突变可能是DNA损伤的结果。烟草烟雾和阳光等外部因素可以破坏DNA,但大多数DNA损伤似乎是由细胞内发生的事件引起的,并且是由细胞成分(包括蛋白质)介导的。尽管这些事件很重要,但尚未对其进行广泛研究。

  “蛋白质可以导致DNA损伤的一种方式是过度生产,这是一种相对频繁的细胞事件,”罗森伯格说,他也是贝勒Dan L Duncan综合癌症中心癌症进化计划的负责人。“在这项研究中,我们开始发现蛋白质,当细胞过量产生时,会以导致癌症的方式对DNA造成损害。”

  为了揭示这些DNA“损伤”蛋白质,研究人员采用了一种非传统的方法。他们通过观察蛋白质来搜索促进人体细胞DNA损伤的蛋白质,这些蛋白质在过量产生时会在细菌大肠杆菌中引起DNA损伤。

  “尽管细菌和人类不同,但它们的基本生物学过程是相似的,因此我们认为通过这种方法我们可能会找到可能与癌症相关的DNA损伤的常见机制,”罗森伯格说。

  “这是一个疯狂的想法,”罗森伯格说,并且可能是因为两个来源的资金旨在尝试高风险策略,如果成功,将会产生很大的影响:美国国立卫生研究院院长的先锋奖和来自WM Keck基金会,以及16个实验室团队的许多其他资助。

  研究人员对细菌进行了基因改造,以便在DNA被破坏时发出红色荧光。然后,他们分别过表达大肠杆菌中存在的4,000个基因中的每一个,并确定哪些基因使细菌发红光。

  “我们发现了一个广泛而多样的蛋白质网络,当它们过量生产时,会以导致DNA损伤的方式改变细胞,”罗森伯格说。“正如预期的那样,这些蛋白质中的一些参与DNA加工或修复,但令人惊讶的是,大多数蛋白质与DNA没有直接关系。例如,一些DNA损伤蛋白参与分子跨细胞膜的转运。 “。

  当研究人员寻找他们在细菌中发现的DNA“受损”蛋白质的人类蛋白质亲属时,他们发现了284种。有趣的是,他们发现这些人类蛋白质与癌症的联系比随机的蛋白质更频繁。此外,该蛋白的RNAs(一种蛋白产生的指标)可预测肿瘤的突变和患者预后不良。当研究人员在实验室中过度生产这些蛋白质时,一半的蛋白质会引发DNA损伤和突变。

  “我们发现大肠杆菌可以帮助快速,廉价地鉴定DNA损伤蛋白质和人体细胞中的作用机制。已知一些蛋白质及其机制与癌症有关,但许多其他蛋白质并未被怀疑存在。在致癌名单中,“贝勒医学院分子与人类遗传学,分子病毒学和微生物学教授,Dan L Duncan综合癌症中心成员Christophe Herman博士说。

  “我认为识别DNA可以被破坏的方式非常特别。这项研究为开发保护我们基因组的新机制以及它们的功能障碍如何改变我们的DNA完整性并导致癌症开辟了新的途径,”德克萨斯大学奥斯汀分校生物科学副教授,Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心成员Kyle M. Miller博士说,“这是模型生物发现能够揭示人类细胞和癌症如何发挥作用的基本生物过程的力量的另一个例子。”

  “我们的工作对基础生物学领域和临床研究都有重要意义,”香港治疗癌症,罗森伯格说。“我们对可能导致癌症的DNA损伤的各种机制提供了一个以前未知的理解。在未来,这一发现可能会导致新的方法来识别可能患癌症的人,以便制定预防癌症的策略,减慢它的速度或者早点抓住它。“

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